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Cell | 长寿基因如何通过促进DNA双链修复来影响寿命

于4月18日发表在《细胞》杂志上的一篇新论文中,研究人员发现:在寿命较长的物种中,sirtuin 6(SIRT6)基因将会主导更有效的DNA修复。这项研究引导了抗衰老干预的新方向,并可能有助于预防老化伴随病(Age-related diseases)。


SIRT6在不同的生物体的表达影响DNA双链修复并最终影响其寿命。(图|doi:10.1016/j.cell.2019.03.043)


不可避免的DNA双链断裂


随着人类或其他哺乳动物年龄的增长,其DNA也越来越容易发生断裂,这将可能导致基因重组和突变,这也是癌症和衰老的特征。因此,长期以来研究人员一直假设DNA修复在决定生物体寿命方面发挥着重要作用。虽然吸烟等行为会加剧DNA中的双链断裂(DSBs),但这种断裂本身是不可避免的。“即使你非常健康,它们也会一直存在。” Bohmann说,“造成DSBs的主要原因之一是氧化损伤,由于我们需要靠氧气来呼吸,所以这种损伤是不可避免的。


与寿命较长的生物体相比,小鼠等生物体在相对较短的生命中积累双链断裂的机会较小。


“但是,如果生物体生存期限想达到50年左右,建立一个系统来修复这些断裂问题将是非常有必要的。” Bohmann说。


长寿基因


SIRT6常被称为“长寿基因”,因为它在组织蛋白质和招募修复受损DNA的酶方面发挥着重要作用。研究人员假设,如果更有效的DNA修复需要更长的寿命周期,那么寿命更长的生物体可能已经进化出了更有效的DNA修复调控机制。在寿命较长的物种中,SIRT6活性增强了吗?


为了验证这一理论,研究人员分析了18种寿命从3年(老鼠)到32年(裸鼹鼠和海狸)的啮齿动物的DNA修复。结果发现,寿命较长的啮齿动物经历了更有效的DNA修复,因为它们的SIRT6基因的产物(SIRT6蛋白)更有效。也就是说,SIRT6的表达并不是在所有物种中都是一样的。相反,该基因与长寿共同进化,变得更有效,因此具有更强SIRT6蛋白的物种寿命更长。“SIRT6蛋白似乎是决定寿命的主要因素,” Bohmann说,“在细胞水平上,DNA修复效果更好,在生物体水平上,寿命更长。”


此外,研究人员分析了小鼠体内较弱的SIRT6蛋白与海狸体内较强的SIRT6蛋白之间的分子差异。Gorbunova说,他们发现了五个氨基酸位点,它们的突变可以使更强的SIRT6蛋白“在修复DNA和酶功能方面更活跃”。当研究人员将海狸和小鼠SIRT6插入人类细胞时,与小鼠SIRT6相比,海狸SIRT6能更好地减少压力引起的DNA损伤。海狸的SIRT6还能更好地延长果蝇的寿命。


在具SIRT6活性更高的物种中进行验证


尽管人类SIRT6基因似乎已经优化了功能,“然而还有比人类更长寿的其他物种,” Seluanov说。接下来的研究,主要会分析那些寿命比人类更长的物种,比如能活200多年的弓头鲸,是否已经进化出了更富有活性的SIRT6基因。


此研究最终的目标是预防与人类老化伴随病。Gorbunova说,“如果疾病的发生缘于DNA随着年龄的增长而变得紊乱,我们可以利用这样的研究制定相应的干预措施来延缓癌症和其它退化性疾病。”




参考文献:

1. ‘Longevity gene’ responsible for more efficient DNA repair. https://www.rochester.edu/newscenter/longevity-gene-responsible-for-more-efficient-dna-repair-375752/

2. Xiao T. et al. SIRT6 Is Responsible for More Efficient DNA Double-Strand Break Repair in Long-Lived Species. Cell. Volume 177, ISSUE 3, P622-638.e22, April 18, 2019. DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.043.


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