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科学家被邀请参观了“小小细胞工厂”

核糖体作为一种复杂的、古老的负责细胞内蛋白质合成的“分子机器,对所有生命形式都是必不可少的。来自Scripps Research和斯坦福大学(Stanford University)的一组科学家实时记录了核糖体组装过程中的一个关键步骤。 


核糖体复合体的三维结构。图 | The Scripps Research Institute


这项发表在Cell杂志上的新成果,以前所未有的细节揭示了核糖核酸(RNA)这种种天然粘稠且容易发生错误折叠的细胞分子,是如何被核糖体蛋白“陪伴”而正确折叠并形成核糖体的主要成分的。


这些发现颠覆了长期以来认为核糖体是在一个严格控制的、循序渐进的过程中组装的认知。


“与该领域的主导理论相比,我们揭示了一个更加混乱的过程,”斯克里普斯研究学院综合结构和计算生物学系的詹姆斯·R·威廉姆森(James R. Williamson)博士说。“


论文作者所观察到的核糖体动态组装过程。图 | doi: 10.1016/j.cell.2019.10.035


在这项研究中,威廉姆森的实验室与斯坦福大学教授约瑟夫·普格利西(Joseph Puglisi,Ph.D.)的实验室合作。虽然这项工作是基础细胞生物学的一项重大壮举,但它应该能够使医学取得重要进展。例如,目前的一些抗生素是通过抑制细菌核糖体发挥作用的;新的研究开辟了设计未来以细菌核糖体为靶标的抗生素的可能性,这些抗生素具有更高的特异性,从而减少了副作用。


更宽泛地说,这项研究为生物学家研究RNA分子提供了一种强有力的新方法,在一个典型的细胞中,成千上万的RNA分子在任何给定的时间都是活跃的。


“这表明我们现在可以详细研究RNA在合成和蛋白质组装时是如何折叠的,”第一作者奥利维尔·杜斯(Olivier Duss)博士说。 “这一直是生物学中很难研究的事情,因为它涉及几个相互依赖、必须同时检测的不同生物过程。”


实时检测原理示意,利用不同的荧光基团分别标记转录模板DNA(Cy3.5,黄色荧光)、蛋白质(Cy5,红色荧光)和RNA(Cy3,绿色荧光)。图 | doi: 10.1016/j.cell.2019.10.035


该团队使用了一种先进的成像技术,称为“零模波导单分子荧光显微镜”,近年来他们对这种技术进行了改编,用于实时跟踪RNA和蛋白质。核糖体是由RNA和蛋白质组成的,这反映了一种被广泛认为可以追溯到地球上生命诞生之初的分子伙伴关系。


在去年发表的一项相关研究中,研究人员使用他们的方法记录了来自大肠杆菌的核糖体组装的早期、短暂和相对完善的研究阶段。这涉及到核糖体RNA的转录或从其相应基因复制出来,以及该RNA链与核糖体蛋白的初始相互作用。


在新的研究中,研究小组不仅跟踪核糖体RNA的转录,而且跟踪其实时折叠,同时扩展了这种方法。这项工作详细观察了大肠杆菌核糖体组装的一个复杂且至今仍是神秘的部分--在八个蛋白质伴侣的帮助下,大肠杆菌核糖体的整个主要成分或结构域的形成最终被整合到结构中。


一个关键的发现是,核糖体蛋白伴侣通过与RNA链的多次临时相互作用引导RNA链的折叠,远在它们依偎在折叠的RNA-蛋白质分子中的最终位置之前。研究人员称,这些发现还暗示了未知RNA组装因子的存在,这些因子很可能是蛋白质,在他们的实验室碟型成像实验中并不存在,但存在于细胞中,并提高了RNA折叠的效率。


杜斯博士说:“我们的研究表明,在核糖体RNA折叠中,也许更普遍地在细胞中RNA折叠中,许多蛋白质通过与RNA较弱、短暂和半特异性的相互作用来帮助折叠RNA。”


该团队现在将能够进一步扩展这项研究,不仅研究核糖体组装的其余部分(涉及多条RNA链和数十种蛋白质),还研究细胞中许多其他类型的RNA折叠和RNA-蛋白质相互作用。


原则上,这项研究将使得人们深入了解RNA如何错误折叠以及如何修复。科学家认为,许多疾病涉及或潜在涉及细胞中RNA的非正常折叠和相关加工过程。


针对核糖体已经存在的治疗也可能得到改进。目前的一些抗生素,包括一类被称为氨基糖苷类的抗生素,通过与细菌核糖体上不存在于人类核糖体上的位点结合而起作用。这些药物可能有副作用,因为它们也会损害好细菌的核糖体,例如在肠道中。


杜斯博士说道:“当我们更充分地了解细菌核糖体如何组装和运转时,我们可能会以影响一小部分有害细菌物种的方式来靶向它们,而不影响好的细菌物种,从而减少对患者的副作用。”


因为核糖体起着蛋白质制造者的作用,它们对快速生长的肿瘤细胞的生存也是至关重要的。几类抗癌药物已经通过以这种或那种方式减缓核糖体的形成而起作用。杜斯指出,更好地了解人类核糖体,理论上会使其组装能够更精确的进行,同时有效地阻止癌症细胞生长。

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