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Science重磅:控制全身再生基因的DNA开关

当谈到再生时,我们都会想到一些动物令人惊讶的再生能力,比如从蝾螈身上割下腿,它还能重新长出来。当受到威胁时,壁虎会让它们的尾巴断落,以分散注意力,以后再重新生长。甚至还有一些动物,如涡虫水母可以在被切成两段的时候还可以再生出整个身体。



来自麻省理工学院的进化发育生物学家Mansi Srivastava研究组近期发现了大量调控全身再生基因的DNA开关,这一重要发现发布在3月15日的Science杂志上。



Srivastava和博士后Andrew Gehrke用一种小型无肠目(Acoela)涡虫(three-banded panther worms)作为模式生物研究了再生的过程,发现有一部分非编码DNA控制着一种名为早期生长反应(Early Growth Response,简称EGR)的“主控基因”的激活。一旦被激活,EGR就可以通过开启或关闭其他基因来控制许多生理过程。


“我们发现,这个主控基因激活了在再生过程中开启的基因,而非编码区域通知编码区域打开或关闭,所以我们可以把EGR视为再生的开关。”


 “要使这一过程发挥作用,涡虫细胞中紧密折叠和压缩的DNA必须发生变化,使新的区域可以被激活。 Gehrke说,“基因组中很多紧密结合的部分会变得更加开放,因为其中有调控基因开启或关闭的开关。因此,这篇论文的一个重大发现是,基因组是动态的,在再生过程中,基因组会随着不同部分的开启或关闭发生变化。”


但在理解蠕虫基因组的动态特性之前,研究人员必须先将其序列组装起来—这本身并非易事。Srivastava说:“这是这篇论文的一个重要部分,我们正在公布这个物种的基因组,这是这个门被测序的第一个物种。到目前为止,还没有完整的基因组序列。”


同样值得注意的是,这种无肠目涡虫可作为新一代的再生研究模式动物。Srivastava说:“之前对其他物种的研究帮助我们了解了许多关于再生的知识。我们选择这些新涡虫作为模式动物的其中一个原因是,它们处于重要的系统发育位置,它们与其他物种的关系能使我们提出一些与进化相关的阐述;另一个原因是它们是非常棒的实验对象,比其他一些模式动物更能适应各种工具。”


研究人员最终识别了多达18000个发生变化的基因组区域,结果表明,EGR就像一个用于再生的电源开关—一旦开启,其他过程就会发生;如果没有EGR,所有的下游基因都不会被激活,所以其他的开关也不会工作,动物也不能再生。


这项研究揭示了涡虫体内再生过程如何运作的新信息,也可能有助于解释为什么这个过程在人类身上不起作用。


Gehrke:“ EGR主控基因以及下游大的其他基因,同样存在于其他物种中,包括人类。”


“如果把人类细胞放在一个培养皿中,给它们施加压力,它们都会立刻表达EGR。”  Srivastava 说, “我们把蠕虫的这种基因称为EGR的原因是,当你观察它的序列时,你会发现它与已经在人类和其他动物身上研究过的一种基因很相似。但问题是:如果人类能够开启EGR,而且不仅可以开启它,还可以在细胞受损时开启它,那为什么我们不能再生?”


Srivastava 说:“答案可能是,虽然EGR是再生过程的电源开关,但是人类的线路可能有所不同。人类细胞中EGR信号指令指示的方向可能与这种涡虫不同。我们的研究找到了一种研究这种连接的方法,因此我们想找到这种连接,然后将其应用于其他动物,比如其他只能进行有限再生的脊椎动物。”


研究人员表示,他们希望进一步研究再生过程中激活的基因是否与发育过程中实用的基因开关相同,并更好地理解基因组的动态特性。Srivastava 说:“现在我们知道这些开关是用来再生的,我们正在研究发育过程中涉及到的基因开关,以及它们是否与再生过程中的相同。再生只是重新发育,还是涉及到一个不同的过程?”


Srivastava总结道:“如果壁虎能够再生,为什么我们不能呢?这是一个非常自然的问题。有很多物种可以再生,也有很多不可再生,但如果比较所有动物的基因组,就会发现我们所拥有的大部分基因,也存在于三带豹蠕虫中,所以我们认为,这些答案可能不会来自于某些基因是否存在,二十来自于它们是如何联系的,而这个问题只能来自于基因组的非编码部分。” 


参考文献:

1. Andrew R. Gehrke, Emily Neverett, Yi-Jyun Luo, Alexander Brandt, Lorenzo Ricci, Ryan E. Hulett, Annika Gompers, J. Graham Ruby, Daniel S. Rokhsar, Peter W. Reddien, Mansi Srivastava. Acoel genome reveals the regulatory landscape of whole-body regeneration. Science. 363, 1191 (2019).

2. Harvard University. "Study uncovers genetic switches that control process of whole-body regeneration." ScienceDaily. 14 March 2019. https://www.sciencedaily.com/releases/2019/03/190314151546.htm


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